Los pacientes con Enfermedad de Fabry presentan una mala calidad de vida así como una reducida expectativa de supervivencia, falleciendo, si no se actúa a tiempo, habitualmente en la cuarta década de la vida.

La enfermedad está causada por una deficiencia de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A.

Historia

En el año 1898 dos dermatólogos, Johann Fabry en Alemania, y William Anderson en Gran Bretaña describieron a la vez, de forma independiente, los primeros pacientes con los síntomas actuales de la Enfermedad de Fabry, también llamada de Anderson-Fabry.

Aunque hasta la fecha, no existe tratamiento específico para la enfermedad, en estos momentos, un siglo más tarde, podemos decir que ya existe una nueva terapia, llamada terapia de reemplazamiento enzimático (ERT) para los pacientes con esta patología.

Bioquímica

La enfermedad es un desorden complejo de muchos de los sistemas del organismo, que afecta habitualmente al sistema nervioso central y periférico, riñón, corazón y sistema vascular, habiéndose también descritos afectaciones oculares, gastrointestinales y pulmonares.

El cuerpo humano depende de una extensa variedad de reacciones bioquímicas que son la base de las funciones críticas, incluyendo la producción de energía, el crecimiento y desarrollo, la comunicación dentro del propio cuerpo, y la protección contra las infecciones. Otra función crítica es la rotura o partición de las biomoléculas de gran tamaño; una deficiencia en una de estas funciones es el problema de base en la Enfermedad de Fabry.

La Enfermedad de Fabry es uno de los muchos desórdenes de acumulación lisosomal existentes que interfiere con la capacidad del organismo de romper una sustancia grasa específica, denominada globotriaosilceramida o Gb3 (referida también como Trihexosido ceramida o CTH).

La Gb3 está presente en muchos tipos de células del organismo, particularmente en las membranas de los hematíes. Dado que aproximadamente el 1% de los hematíes en circulación son sustituidos cada día, el organismo debe romper una significativa cantidad de Gb3 constantemente. Una de las mayores enzimas lisosomales involucradas en la rotura de la Gb3 es la alfa-galactosidasa A.

En los pacientes con la Enfermedad de Fabry, la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A presenta una situación de déficit parcial en algunos casos, o de falta total en otras. Como consecuencia, la globotriaosilceramida (Gb3), una sustancia grasa específica, se acumula progresivamente dentro de células y tejidos vulnerables.

Esto puede llegar a ser un serio problema en las partes del organismo que dependen de los vasos sanguíneos de pequeño calibre, ya que los mismos pueden obstruirse por la acumulación de la sustancia Gb3.

Entre otros tipos de células, las selectivamente dañadas por la Gb3 son las células epiteliales y tubulares renales, las células miocárdicas, las neuronas de las raíces ganglionares dorsales, las células del sistema nervioso autónomo y, las células endoteliales, periteliales y de músculo liso del sistema vascular.

Como consecuencia de esta acumulación se produce tanto un aumento en la morbilidad como en los fallecimientos prematuros en relación con el fracaso renal y con complicaciones del transplante renal o de las técnicas de diálisis, de la enfermedad cardiaca progresiva o de los infartos cerebrales recurrentes.

La mayor parte de los síntomas de la Enfermedad de Fabry han sido descritos en la literatura médica como presentes en hombres, aunque actualmente se conoce que un cierto porcentaje de mujeres también sufre los mismos síntomas.

Normalmente los síntomas se manifiestan en la primera década de la vida. El diagnóstico de la Enfermedad de Fabry es a menudo difícil a acusa de su rareza y también en relación con una sintomatología no especifica.

Se ha estimado que un paciente típico puede ser evaluado hasta por diez especialistas antes de recibir un diagnostico correcto. Este proceso puede llegar a durar, como media, una década.

Síntomas

Para muchos pacientes, el síntoma más temprano y problemático de la Enfermedad de Fabry es el dolor. El dolor puede caracterizarse por periodos de intensa quemazón en las manos y pies, o por un agudo y lacerante dolor que se extiende por el cuerpo. El dolor puede aparecer con el ejercicio, fiebre, fatiga, estrés, o exposición a cambios de temperatura y puede ser debilitante. Muchas veces este tipo de dolor es diagnosticado como fiebre reumática y ello impide avanzar en el diagnostico de la enfermedad.

Estos periodos de dolor son más comunes en la infancia, y pueden llegar a ser menos comunes una vez que el paciente alcanza una edad de entre 20 y 30 años. Sin embargo, el dolor puede agravarse realmente en algunos pacientes a medida que pasan los años.

Otro de los síntomas característico para muchos pacientes con Enfermedad de Fabry es la alteración parcial o total de la sudoración. Los pacientes empeoran con el ejercicio, el estrés o la exposición a altas temperaturas. Esto se agrava en los periodos estivales, provocando nauseas, vómitos, fatiga, colapso o incluso perdidas de conciencia. La falta de sudoración impide la termoregulación y el cuerpo no tolera bien estas circunstancias.

Los pacientes con Enfermedad de Fabry pueden también desarrollar una clase particular de rash, el cual es tan característico que a menudo es la primera pista de que el paciente esta afectado por la enfermedad. Este rash cutáneo de color rojo-oscuro, que en forma de manchas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, es más frecuente en la zona comprendida entre el ombligo y las rodillas. Ocasionalmente, a este rash se le denomina "en toalla de baño" ya que afecta a las partes del cuerpo que se cubrirían con una toalla de baño.

Otro síntoma común de la Enfermedad de Fabry es el desarrollo de una córnea opaca o nebulosa. Este fenómeno se observa por medio de un examen con una lámpara de hendidura, y es a menudo uno de los signos iniciales de la enfermedad. Afortunadamente, esta nebulosidad no afecta la visión.

Cuando la mayor parte de los pacientes con Enfermedad de Fabry alcanzan los veinte años de edad, la acumulación de la Gb3 en el organismo empezará a producir síntomas. De hecho, hasta ese momento no son diagnosticadas la mayoría de las personas con Enfermedad de Fabry, especialmente si los síntomas iniciales eran moderados.

En algunos pacientes los efectos sobre la función renal o cardiaca serán los primeros observados. La pérdida de la función renal puede manifestarse en los análisis de sangre u orina de rutina; por esta razón, estos análisis son también útiles para controlar la progresión de la enfermedad en los pacientes con el paso de los años. A medida que la función renal se deteriora, se produce un fracaso renal; por lo que muchos pacientes requieren ser dializados.

Los problemas de circulación y cardiacos pueden incluir tensión alta, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, prolapso de la válvula mitral, arritmias, e ictus.

Otros síntomas asociados con la Enfermedad de Fabry son los problemas gastrointestinales, que provocan una falta de movilidad en estómago e intestino, cuyas consecuencias son el dolor, los espasmos, los vómitos y las diarreas.

Bronquitis crónica y dificultad para respirar, calambres en las piernas, diarrea ocasional, osteoporosis, crecimiento y pubertad retardados, son sintomas asociados a la Enfermedad de Fabry.

Es importante destacar que los síntomas de la enfermedad son variables; dos pacientes no serán afectados exactamente en la misma forma.

La mayor parte de los síntomas de la Enfermedad de Fabry han sido descritos en la literatura médica como producidos en hombres. Es importante destacar, sin embargo, que un porcentaje significativo de mujeres sufre los mismos síntomas que los hombres.

Debido a la variedad de formas clínicas en que la Enfermedad de Fabry se manifiesta, los pacientes deben ser conscientes del potencial desconocimiento de la misma o de la extensión de sus síntomas en el público en general.

Muy importantes son los efectos psicológicos de la enfermedad. La capacidad de debilitar a las personas, junto con síntomas realmente dolorosos, hace que los pacientes pierdan su autoestima y se vean abocados a padecer trastornos psicológicos graves.

Los padres deben contactar con los profesores para explicar la enfermedad y las limitaciones físicas que la misma conlleva, de tal forma que las necesidades de los hijos sean atendidas. Los adultos con Enfermedad de Fabry pueden ser malentendidos en su lugar de trabajo dado que parecen normales a sus colegas, pero a veces su enfermedad puede afectar a su capacidad para desarrollar sus tareas.

Por ello es muy importante que los familiares de pacientes con Enfermedad de Fabry colaboren y pongan una atención especial a las necesidades de los enfermos dentro de actual fría y dura sociedad.

Diagnóstico

La enfermedad se identifica y diagnóstica típicamente sobre la base de los síntomas descritos anteriormente. Signos principales tales como la intensa quemazón en manos y pies, especialmente síntomas en aquellas personas que tienen problemas con la sudoración, junto con el rash "en toalla de baño" y los cambios en los ojos son básicos para el diagnóstico de la Enfermedad de Fabry.

Los análisis que demuestran una actividad inferior a la normal o sin actividad de la enzima alfa-galactosidasa A en sangre o en piel pueden confirmar el diagnóstico.

Los signos y síntomas de la Enfermedad de Fabry no son ampliamente reconocidos a causa de que la enfermedad es tan rara que la mayor parte de los médicos no han visto nunca a un paciente afectado. Desgraciadamente, esta falta de conocimiento puede originar que sean necesarios muchos años o incluso décadas hasta que la Enfermedad de Fabry se diagnostique correctamente.

El diagnóstico de la Enfermedad de Fabry en un miembro de una familia debe conducir a la evaluación y diagnóstico de la enfermedad en otros familiares. Un simple análisis del nivel de la enzima alfa-galactosidasa A en sangre puede confirmar el diagnóstico en individuos que aún no tengan síntomas.

Del “villi” corionico obtenido a las 10 semanas de gestación o de las células amnióticas obtenidas por amniocentesis a las aproximadamente 15 semanas de gestación ya puede determinarse en el feto si el mismo estará afectado por la Enfermedad de Fabry.

Por último puede determinarse la existencia de la enfermedad en personas portadoras a través de un estudio genético del DNA, detectando si ha existido un cambio específico o mutación en el gen de Fabry.

Genética y herencia

Como se ha comentado, la Enfermedad de Fabry es muy rara, afectando aproximadamente a uno de cada 117.000 nacimientos vivos.

Dado que la Enfermedad de Fabry es un desorden heredado, se transmite de generación en generación de una forma específica. Cada célula en el organismo tiene 46 cromosomas, con 23 procedentes del padre y 23 de la madre.

El gen de la alfa-galactosidasa A esta localizado en el cromosoma X, el cual es el único cromosoma que es diferente en hombres y mujeres. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado del padre y otro de la madre, mientras que los hombres tienen solo un cromosoma X que heredan de sus madres y un cromosoma Y que heredan de sus padres.

Esto significa que las mujeres tienen dos copias del gen de la alfa-galactosidasa A, mientras que los hombres solo tienen una copia del gen. Es necesario indicar, que el cromosoma Y del hombre no esta nunca afectado por la Enfermedad de Fabry.

Las cuatro posibilidades más importantes para el status del gen de la alfa-galactosidasa A en una persona son:

1. Un hombre tiene un cromosoma X con el gen normal de la alfa-galactosidasa A; será un hombre que no esta afectado.

2. Un hombre tiene un cromosoma X con un gen anormal de la alfa-galactosidasa A; será un hombre con Enfermedad de Fabry.

3. Una mujer tiene dos cromosomas X, ambos con genes normales de la alfa-galactosidasa A; será una mujer que no esta afectada

4. Una mujer tiene dos cromosomas X, uno con un gen anormal de la alfa-galactosidasa A y el otro con el gen normal; será una mujer "portadora" que puede tener Enfermedad de Fabry con síntomas o puede ser asintomática.

Para completar, hay una quinta posibilidad:

5. Una mujer tiene dos cromosomas X, ambos con genes anormales de la alfa-galactosidasa A; será una mujer con Enfermedad de Fabry. Las posibilidades de que ocurra esto son muy pequeñas. Puede ocurrir en la mitad de las hijas de un padre afectado por la Enfermedad de Fabry y una madre portadora.

Tratamiento

Cuando no existía un tratamiento específico para la Enfermedad de Fabry la terapia a aplicar solo podía ser sintomática, es decir, se trataban las consecuencias de la enfermedad y no su origen.

Independientemente de la existencia de un tratamiento específico, los médicos solo pueden prescribir al enfermo ciertos medicamentos para el dolor o para los problemas asociados con el corazón, riñones o sistema digestivo.

En casos extremos, cuando algunos pacientes presentan fallo renal y deben dializarse para sobrevivir, o cuando sufren problemas graves de infarto o angina de pecho, debe recurrirse a soluciones quirúrgicas como el trasplante de riñón o corazón.

Desgraciadamente, ninguno de los tratamientos existentes hasta hace poco detenía el proceso de deterioro provocado por la enfermedad. Siguiendo los consejos de los médicos, con los tratamientos sintomáticos existentes se mejora en parte la salud y así aumenta la longevidad de los enfermos.

Entre los tratamientos más utilizados ha estado, y sigue estando, el uso de medicamentos como la carbamazopina para reducir el dolor asociado a la enfermedad, la metoclopramida y los complementos dietéticos para reducir la hiperactividad gastrointestinal, el control de la dieta para reducir la ingestión de grasas, los ECA para reducir la presión arterial, ….

Hoy por hoy, “sobrevivir” a la enfermedad es particularmente importante, dado que existen nuevos tratamientos para la Enfermedad de Fabry que están siendo ya en estos momentos aplicados con éxito.

Uno de estos nuevos tratamientos, la terapia de reemplazamiento enzimático (ERT), ya está dando sus resultados y de esta forma se le está dando una nueva dimensión a la enfermedad. Consiste en la perfusión intravenosa, una vez cada dos semanas, del enzima alfa-galactosidasa A.

En estos momentos existen dos fármacos que están autorizados y comercializados en Europa al respecto. Por un lado está registrado el producto “Replagal” (agalsidasa alfa) de la compañía TKT Europe-5S y por otro el producto “Fabrazyme” (agalsisada beta) de la compañía Genzyme.

Los resultados clínicos con el tratamiento en pacientes afectos de Enfermedad de Fabry son muy alentadores. Sirva como ejemplo los datos publicados como consecuencia de los estudios clínicos realizados en los que se demuestra que la agalsidasa alfa produce una reducción significativa del dolor y una estabilización o mejora de la función renal.

Esperemos que esto solo sea el principio y podamos hablar de la Enfermedad de Fabry como de cualquier otra enfermedad que, debidamente tratada, permita a las personas afectadas disfrutar de una calidad de vida correcta, dentro de sus limitaciones.